HLA 基礎知識
細胞表面的「展示架」,決定免疫系統看到什麼
絕大多數細胞表面都有一排展示架,把細胞裡外的蛋白質碎片擺出來,讓免疫系統檢查。這個展示架就是 HLA(人類白血球抗原)。每個人的 HLA 都不太一樣,所以器官移植與造血幹細胞移植之前,通常需要先評估供者與受贈者的 HLA。
本頁用簡單的方式介紹 HLA 是什麼,以及移植前常見的相關檢測。
HLA 分型:
看有哪些展示架。
What is HLA
HLA 是什麼
HLA(人類白血球抗原,Human Leukocyte Antigen)是細胞表面的一組蛋白質,可以把它想成細胞的「展示架」。細胞會把蛋白質分解成較小的胜肽片段,其中一部分與 HLA 結合,被送到細胞表面展示出來。T 細胞經過時就能檢查:這些片段是正常的,還是來自病毒或其他外來物?如果是外來的,免疫系統就可能啟動反應。
HLA 基因位於第 6 對染色體的主要組織相容性複合體(MHC)區域,是人類基因體中多型性最高的基因之一。
Class I vs. Class II
HLA Class I 與 Class II
Class I 幾乎每個有核細胞都有,像每間店門口的展示架。Class II 則集中在專職的抗原呈現細胞上,像專門負責展示的展示員。
Class I 展示的片段包括正常蛋白,也包括病毒感染或異常細胞產生的蛋白。CD8⁺ T 細胞藉此找出並清除受感染或異常的細胞。Class II 展示的資訊則交給 CD4⁺ T 細胞,由它協調後續的免疫反應。
Why HLA is Unique
每個人的 HLA 為什麼不同
上面介紹的是 HLA 的類別與功能。但 HLA 並不是每個人都一樣:每個人的展示架,形狀都略有不同。HLA 的多型性很高,已命名的等位基因(allele)有數萬個。HLA 以單倍型(haplotype,同一條染色體上的一組 HLA 基因)為單位遺傳,每個人從父母各得一個單倍型。所以兄弟姊妹之間可能完全相同、半相同或完全不同,機率約為 25%、50%、25%(不考慮基因重組)。
這代表:親兄弟姊妹之間,完全相合的機會只有約四分之一;父母與子女之間,通常只有一個單倍型相同(半相合)。因此不能只憑血緣判斷是否相合,必須經過 HLA 分型確認。
座位(locus)是基因在染色體上的固定位置,等位基因(allele)則是同一座位上不同的版本。每個座位有兩個等位基因,分別位於父母各給的兩條 6 號染色體上。以 HLA-A*02:01 為例:A 是座位,星號後第一組數字(02)代表等位基因群,第二組(01)代表特定的蛋白質型別;之後若還有數字,表示不改變蛋白質的 DNA 差異。
HLA in Transplantation
HLA 與移植
為什麼 HLA 不同,免疫系統就會有反應?因為 T 細胞在發育過程中,學會的是辨識「自己的展示架」。看到自己的展示架擺著正常的蛋白質片段,T 細胞不會有反應。但移植進來的器官,細胞表面是供者的展示架,形狀和受贈者的不同,T 細胞無法把它當成「自己」,就可能辨識為外來物,啟動排斥反應,即使展示架上擺的是供者自己的正常蛋白質。所以大家都有 HLA,並不代表彼此可以通用。
造血幹細胞移植還有反方向的問題:供者的免疫細胞進入受贈者體內後,也可能把受贈者的組織當成外來物攻擊,稱為移植物抗宿主病(GVHD)。
因此,供者與受贈者的 HLA 相容性,是腎臟與造血幹細胞移植前的重要評估項目。肝臟、心臟等器官通常不以 HLA 配對作為主要依據,但若受贈者帶有 HLA 抗體,仍可能需要評估。
HLA 相合,不等於沒有問題
第一,HLA 相合仍可能發生 GVHD。HLA 只決定展示架的形狀,但不同人的其他蛋白質本來就有些微差異,這些差異的胜肽(稱為次要組織相容性抗原)同樣會被形狀相同的展示架展示出來。供者的 T 細胞認得這些差異,就可能產生反應。例如女性供者的 T 細胞,可能辨識男性受贈者身上由 Y 染色體基因產生的胜肽。
第二,ABO 血型也要考慮,但器官與造血幹細胞移植的處理不同。ABO 抗原也存在於器官的血管內皮上,而人體本來就有針對「自己沒有的血型抗原」的抗體,所以器官移植通常要求 ABO 相容。造血幹細胞幾乎不表現 ABO 抗原,即使 ABO 不相合也能進行,但可能出現溶血或紅血球恢復較慢等問題,需要額外處理。
此外,移植結果還受 HLA 抗體與患者本身狀況影響,所以不能只看 HLA。
How HLA Antibodies Form
HLA 抗體怎麼產生
身體接觸到和自己不同的 HLA 時,免疫系統可能辨識出這些「陌生的展示架」,並產生針對特定 HLA 的抗體,稱為抗 HLA 抗體。常見的接觸情況有三種:輸血(血液製品中的白血球與血小板帶有 HLA)、懷孕(胎兒帶有來自父親的 HLA),以及先前做過移植。
這些抗體之後若遇到帶有相應 HLA 的細胞,例如移植器官上的細胞,就可能結合上去,引發抗體媒介的排斥反應。這也是移植前要檢查 HLA 抗體的原因。
In a Nutshell
一句話整理
參考文獻
- Barker DJ, et al. The IPD-IMGT/HLA Database. Nucleic Acids Res. 2023;51(D1):D1053-D1060.
- Trowsdale J, Knight JC. Major histocompatibility complex genomics and human disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:301-323.
- Murphy K, Weaver C. Janeway’s Immunobiology. 9th ed. Garland Science; 2016.
- Tait BD, et al. Consensus guidelines on the testing and clinical management issues associated with HLA and non-HLA antibodies in transplantation. Transplantation. 2013;95(1):19-47.
- Chadban SJ, et al. KDIGO clinical practice guideline on the evaluation and management of candidates for kidney transplantation. Transplantation. 2020;104(4S1):S11-S103.
- Ciurea SO, et al. The EBMT consensus guidelines for the detection and treatment of DSA in haploidentical HCT. Bone Marrow Transplant. 2018;53:521-534.
- Lee SJ, et al. High-resolution donor-recipient HLA matching contributes to the success of unrelated donor marrow transplantation. Blood. 2007;110(13):4576-4583.
- Chung WH, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004;428:486.
- Chen P, et al. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med. 2011;364:1126-1133.
- Hung SI, et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol. PNAS. 2005;102:4134-4139.
- Mallal S, et al. HLA-B*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008;358:568-579.
- Stanworth SJ, et al. Platelet refractoriness: practical approaches and ongoing dilemmas in patient management. Br J Haematol. 2015;171(3):297-305.
- Brewerton DA, et al. Ankylosing spondylitis and HL-A 27. Lancet. 1973;1(7809):904-907.
- Husby S, et al. ESPGHAN guidelines for diagnosing coeliac disease 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2020;70(1):141-156.